關(guān)鍵詞：PINP 骨代謝 腫瘤 臨床診斷

隨著全球老齡化人口的增多，骨代謝相關(guān)疾病已躍居世界常見疾病前十，因此，骨代謝也成為目前醫(yī)學(xué)研究的熱點之一。越來越多的研究者和臨床醫(yī)生開始尋找骨代謝相關(guān)疾病的臨床診斷標志物。目前，大量研究表明骨形成標志物——PINP（Procollagen I N-Terminal Propeptide，Ⅰ型前膠原氨基端原肽），與多種骨代謝疾病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤等密切相關(guān)，且其檢測不受食物、晝夜節(jié)律、激素等干擾因素影響。因此，PINP是一個優(yōu)質(zhì)的新型骨代謝相關(guān)疾病的臨床診斷標志物。

首先，讓我們看看骨代謝包括哪些方面，骨代謝的標志物又有哪些吧！

骨代謝包括骨吸收和骨重建。兩種細胞在骨代謝中發(fā)揮著重要作用，一種是吸收骨基質(zhì)的破骨細胞，另一種是合成骨基質(zhì)的成骨細胞。因破骨細胞的吸收，骨可消失；也因成骨細胞的合成，骨可形成。在骨代謝中存在很多代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物會在骨組織局部或體液中分布，影響骨吸收和重塑，維持骨代謝平衡。    

骨代謝的標志物分為兩類，一類為骨形成標志物，一類為骨吸收標志物。

1. 骨形成標志物主要包括骨鈣素（OC）、堿性磷酸酶（ALP）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、PINP和Ⅰ型前膠原羧基端原肽（PICP）。

2. 骨吸收標志物主要包括Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽（CTXI）、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽（NTXI）、尿吡啶啉（PYD）、尿脫氧吡啶啉（DPD）和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRACP5b）[1]。

那這么多的標志物，該如何選擇呢？

PINP的表達水平反映了新骨的形成。PINP來源于I型前膠原。I型膠原是骨中最普遍的蛋白，骨基質(zhì)中，65%為無機成分，35%為有機成份，而有機成份主要是I型膠原，研究骨形成時檢測膠原合成時的副產(chǎn)品是常規(guī)采用的方式。隨著成骨細胞內(nèi)的新I型膠原蛋白的合成，成骨細胞外的蛋白酶將把PINP從I型前膠原上剪切下來，被剪切下來的PINP一些可直接沉積到骨基質(zhì)，另外的則進入血循環(huán)[2, 3, 4]。當(dāng)造骨細胞合成減少時，反映新合成的I型膠原蛋白變化的PINP水平就下降了。

對PINP的研究不僅限于科學(xué)研究，血清PINP監(jiān)測可能對臨床上的疾病研究十分有意義，原因是：

1. 這個標記對食物及晝夜節(jié)律的影響相對不敏感[3, 4, 5]。

2. 與PICP相比，PINP是骨形成更特異和敏感的指標，因為它不受激素影響，對患者進行激素治療不影響血中PINP的水平[6]。

3. PINP由肝臟代謝清除，肝臟疾病會影響它在血中的濃度，但不受腎功能影響[7]。

PINP作為骨代謝的標志物，在不同骨代謝相關(guān)疾病中表達水平如何？在治療后會有什么變化？

1. 骨質(zhì)疏松癥：合成治療后，PINP表達水平會上升。

骨質(zhì)疏松癥以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征，伴有骨脆性增加，容易發(fā)生骨折?？构琴|(zhì)疏松的藥物作用機制為促進成骨細胞功能，抑制破骨細胞功能。針對骨質(zhì)疏松病人用特立帕肽治療時，3個月后監(jiān)測總PINP的量，總PINP在基礎(chǔ)水平上增加40%就表明合成治療是成功的。PTH（甲狀旁腺素）類藥物治療中，3個月后PINP會上升約150%[4]。

2. 腫瘤骨轉(zhuǎn)移疾?。和ǔINP表達水平上升。

腫瘤骨轉(zhuǎn)移疾病是實體腫瘤轉(zhuǎn)移到骨，包括前列腺癌骨轉(zhuǎn)移、肺癌骨轉(zhuǎn)移、胃癌骨轉(zhuǎn)移等，通常骨吸收和骨形成標志物均升高。對于肺癌骨轉(zhuǎn)移，一般骨吸收高于骨形成，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移則相反。以下以乳腺癌骨轉(zhuǎn)移為例。晚期乳腺癌易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中骨是最常見的轉(zhuǎn)移部位，占70%左右[8]，當(dāng)腫瘤細胞發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，會打破由成骨細胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收之間的動態(tài)平衡，并引起相應(yīng)骨代謝指標的改變。有研究表明，腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，PINP在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的平均水平高于無轉(zhuǎn)移者[9]。

3. 多發(fā)性骨髓瘤：血清PINP水平高，治療后，PINP會下降。

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細胞克隆性增殖的惡性腫瘤，會造成骨損害，常伴有骨病的表現(xiàn)[10]。研究發(fā)現(xiàn)進展期患者血清中PINP含量高于緩解期患者[2]，隨著治療，PINP表達水平會下降。

不僅如此，有研究表明高骨轉(zhuǎn)化的疾病預(yù)期與異常高表達的PINP有關(guān)，比如骨代謝疾病：軟骨病、佩吉特氏?。≒aget’s disease）；內(nèi)分泌紊亂疾?。杭谞钕俟δ芸哼M和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等[2, 4]。

隨著骨代謝研究的愈發(fā)火熱，對PINP表達水平的檢測需求也隨之增大。目前使用我們PINP的ELISA產(chǎn)品發(fā)表的文獻就有39篇，大部分的文獻檢測PINP都是因為它是骨代謝的標志物，包括今年9月份Nature雜志上發(fā)表的一篇題為“Coupling of bone resorption and formation by RANKL reverse signalling”的文章，研究者檢測骨形成標志物PINP選用的是云克隆檢測小鼠PINP的ELISA產(chǎn)品[11]，以下展示部分材料方法和結(jié)果。這也從側(cè)面反映了研究者們對PINP作為骨代謝標志物的認可。

不僅如此，基于PINP本身的特性及它的臨床研究優(yōu)勢，目前，PINP作為骨代謝生化指標已被廣泛應(yīng)用于臨床，例如：應(yīng)用于骨折風(fēng)險程度預(yù)測、骨丟失率監(jiān)測、代謝性骨病的鑒別診斷及監(jiān)測藥物治療反應(yīng)等。由此可知，PINP作為新型骨代謝相關(guān)疾病臨床診斷標志物的可行性。越來越多的臨床醫(yī)生也開始尋找高質(zhì)量的PINP的IVD原料或IVD試劑以滿足臨床診斷需求。云克隆經(jīng)不斷努力，研發(fā)的IVD原料經(jīng)第三方驗證機構(gòu)驗證，實驗結(jié)果和羅氏公司的同類產(chǎn)品一致，以下展示部分實驗結(jié)果：

希望我們的研發(fā)和產(chǎn)品能助力骨代謝研究和相關(guān)疾病的臨床診斷。

更多信息，歡迎訪問：http://www.wfwanji.cn/

1. KanabrockiEL,HermidaRC,WrightM,etal. Circadianvariationofserumleptininhealthyanddiabeticmen.ChronobiolInt, 2001; 18(2):273-283.

2. Vasikaran S, Eastell R, Bruyère O, et al. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int, 2011; 22(2):391-420.

3. Terreni A, Pezzati P. Biochemical markers in the follow-up of the osteoporotic patients. Clin Cases Min Bone Metab, 2012; 9(2):80-84.

4. Krege JH, Lane NE, Harris JM, et al. PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis. Osteoporos Int, 2014; 25(9):2159-71.

5. Naylor K, Eastell R. Bone turnover markers: use in osteoporosis. Nat Rev Rheumatol, 2012; 8(7):379-389.

6. Hernandez MV, Guanabens N, Alvarez L, et al. Immunocytochemical evidence on the effects of glucocorticoids on type I collagen synthesis in human osteoblastic cells. Calcif Tissue Int, 2004; 74: 284-293.

7. Ure?a P1, De Vernejoul MC. Circulating biochemical markers of bone remodeling in uremic patients. Kidney Int, 1999; 55(6):2141-56.

8. Mundy GR. Metastasis to bone: cause, consequences and therapeutic opportunities. Nature Reviews Cancer, 2002; 2(8):584-593.

9. Jukkola A, Bloigu R, Holli K, et al. Postoperative PINP in serum reflects metastatic potential and poor survival in node-positive breast cancer. Anticancer Res, 2001; 21(4B): 2873-2876.

10. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc, 2003; 78(1):21-33.

11. Ikebuchi Y, Aoki S, Honma M, et al. Coupling of bone resorption and formation by RANKL reverse signalling. Nature, 2018; 561(7722):195-200.