聚焦IL6家族：連接免疫、炎癥與重大疾病的分子樞紐

1.白細(xì)胞介素6家族簡(jiǎn)介

白細(xì)胞介素（IL）6家族是一組參與調(diào)節(jié)損傷和感染急性期反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，由IL6、IL11、IL31、纖毛神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）、腫瘤發(fā)生素M（OSM）、心肌營(yíng)養(yǎng)素1（CT1）、心肌樣細(xì)胞因子（CLC）等組成。該細(xì)胞因子家族的成員具有促炎和抗炎特性，激活參與分化、存活、凋亡和增殖的靶基因，是造血、急性期和機(jī)體免疫反應(yīng)的主要參與者。

1.1 IL6與其受體結(jié)構(gòu)

IL6是一種單鏈糖蛋白，主要由四個(gè)螺旋束組成。螺旋A和B沿一個(gè)方向延伸，而C和D沿相反方向延伸。IL6通過(guò)細(xì)胞表面I型受體復(fù)合物傳遞其信號(hào)，該復(fù)合物由稱為IL6受體（IL6R）的配體結(jié)合糖蛋白和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分糖蛋白130（gp130）組成。IL6R是一條80 kDa的α鏈，也被稱為CD126。它由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，即D1、D2和D3。D1也被稱為免疫球蛋白（Ig）結(jié)構(gòu)域，D2和D3構(gòu)成胞外區(qū)細(xì)胞因子結(jié)合結(jié)構(gòu)域（CBD）。gp130是由一個(gè)β鏈組成，也被稱為CD130。gp130由六個(gè)結(jié)構(gòu)域（D1-D6）組成。與IL6R相似，D1是Ig結(jié)構(gòu)域，D2和D3構(gòu)成CBD。另外三個(gè)結(jié)構(gòu)域（D4-D6）是與IL6結(jié)合以及刺激后續(xù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的重要組成部分。

圖1 IL6及其受體的結(jié)構(gòu)

（圖片源于《Bioorg Med Chem》^[1]）

1.2 IL6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

IL6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可根據(jù)其結(jié)合受體分為經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL6結(jié)合無(wú)激酶活性的IL6R，隨后IL6R結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體鏈糖蛋白130（gp130），從而激活JAK/STAT和MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL6R有兩種類型。膜IL6R僅由少數(shù)細(xì)胞（包括肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群）表達(dá)，傳遞經(jīng)典信號(hào)。因此，IL6傳遞的經(jīng)典信號(hào)通路僅限于特定細(xì)胞。另一種IL6R是可溶性IL6R（sIL6R），它通過(guò)蛋白水解切斷膜IL6R或通過(guò)選擇剪接mRNA的翻譯表達(dá)，并傳遞反式信號(hào)。IL6與sIL6Ra結(jié)合形成復(fù)合物，隨后通過(guò)gp130激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。由于幾乎所有細(xì)胞表達(dá)gp130，IL6的轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)幾乎存在于所有細(xì)胞中。

圖2 IL6經(jīng)典信號(hào)通路

（圖片源于《Kidney Dis (Basel)》^[2]）

1.3 IL6家族功能

IL6家族細(xì)胞因子是一類功能廣泛且核心的信號(hào)蛋白，它們通過(guò)共享gp130受體激活JAK/STAT和MAPK等信號(hào)通路，在機(jī)體生理和病理過(guò)程中扮演“雙刃劍”角色。一方面，它們主導(dǎo)急性免疫防御、促進(jìn)組織修復(fù)、調(diào)節(jié)代謝并維持穩(wěn)態(tài)；另一方面，其過(guò)度或持續(xù)激活會(huì)驅(qū)動(dòng)慢性炎癥、自身免疫病、纖維化和癌癥進(jìn)展。因此，該家族是連接免疫、代謝與組織功能的關(guān)鍵樞紐，也是重要的疾病治療靶標(biāo)。

2. IL6家族與癌癥的相關(guān)研究

IL6家族相關(guān)細(xì)胞因子被認(rèn)為是炎癥與癌癥之間的關(guān)鍵因素。IL6的過(guò)度表達(dá)與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，其機(jī)制包括抑制癌細(xì)胞凋亡、刺激血管生成以及增強(qiáng)耐藥性^[3-7]。通過(guò)抑制IL6/STAT3通路，如使用IL6R抑制劑托珠單抗，可以消除雙皮質(zhì)素樣激酶1（DCLK1）對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞惡性表型的促進(jìn)作用^[8]。IL6中和抗體司妥昔單抗可能以細(xì)胞依賴性方式抑制STAT3酪氨酸磷酸化，從而抑制體內(nèi)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)^[9]。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑巴多昔芬可能通過(guò)干擾IL6家族蛋白與gp130之間的蛋白質(zhì)相互作用，抑制IL11介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)限制腸道腫瘤的生長(zhǎng)^[10]。一種小分子化合物，SMI-10B13，可抑制OSM信號(hào)。在人類乳腺癌小鼠模型中，SMI-10B13減少了腫瘤生長(zhǎng)，提升小鼠生存率^[11]。LIF是激活胰腺星狀細(xì)胞作用于癌細(xì)胞的關(guān)鍵副分泌因子。藥物性LIF阻斷顯著減緩腫瘤進(jìn)展，并增強(qiáng)化療療效以延長(zhǎng)胰導(dǎo)管腺癌小鼠模型的存活期^[12]。這些研究突出了靶向IL6家族成員對(duì)癌癥治療的潛在臨床益處。

圖3 DCLK1激活的IL6/STAT3通路在TNBC惡性表型和抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用

（圖片源于《Breast Cancer Res》^[8]）

3. IL6家族與自身免疫疾病的相關(guān)研究

IL6家族蛋白已被充分描述為慢性炎癥的主要因素，而慢性炎癥對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)展至關(guān)重要。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種由免疫系統(tǒng)失調(diào)引起的自身免疫疾病?？?/span>IL6單克隆抗體抑制了SLE相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生，可預(yù)防嚴(yán)重腎病的發(fā)展^[13]。IL6有助于博來(lái)霉素誘導(dǎo)的皮膚硬化，而IL6受體特異性單克隆抗體可能通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞激活來(lái)改善硬皮病癥狀^[14]。IL11在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制中具有雙重作用，既能增強(qiáng)滑膜成纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)，又能通過(guò)增加血管對(duì)RA血管翳的侵襲來(lái)進(jìn)一步加重疾病的嚴(yán)重程度^[15]。OSM在狼瘡腎炎（LN）小鼠腎臟組織中高表達(dá)，抗OSM抗體能改善炎癥和腎小管間質(zhì)纖維化，并部分改善24小時(shí)尿蛋白排泄和血尿素氮產(chǎn)生^[16]。皰疹型天皰瘡（PH）中皮下IL31細(xì)胞和IL31RA細(xì)胞數(shù)量有所增加。增強(qiáng)的IL31/IL31RA信號(hào)以及皮膚嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量增加可能參與PH中的瘙癢^[17]?；诖?，靶向IL6家族通路已成為重要的治療策略，顯著改善自身免疫疾病的臨床預(yù)后。

4. IL6家族與心血管疾病的相關(guān)研究

在炎癥介質(zhì)中，IL6家族蛋白是心血管疾病病理生理的關(guān)鍵因素。多項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析研究表明，IL6與主要不良心血管事件和心血管死亡或心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)^[18-20]。在心肌梗死后中和IL6受體抑制了心肌炎癥，從而緩解了左心室重塑^[21]。臨床研究顯示IL6抑制劑澤韋奇單抗顯著降低了與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥和血栓形成的生物標(biāo)志物^[22]。在晚期動(dòng)脈粥樣硬化模型中，抑制CT1促進(jìn)了抗炎和動(dòng)脈粥樣保護(hù)作用，從而消除了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展^[23]。血漿CT1水平升高與高血壓患者心臟衰竭風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可作為確定高血壓患者預(yù)后的生物標(biāo)志物^[24]。馬凡綜合征（MFS）小鼠主動(dòng)脈中的IL11 mRNA和蛋白質(zhì)升高，抑制IL11通路緩解MFS小鼠疾病癥狀^[25]。OSM通過(guò)促進(jìn)Notch3的產(chǎn)生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而激活PI3K/Akt通路，從而緩解了心臟缺血/再灌注（I/R）損傷^[26]。LIF可防止預(yù)先形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，影響病灶大小和血管反應(yīng)性^[27]。這些結(jié)果表明IL6家族成員是心血管疾病預(yù)防和治療的可能干預(yù)靶點(diǎn)。

圖4 OSM在心臟I/R損傷中保護(hù)作用的可能機(jī)制的示意圖

（圖片源于《Apoptosis》^[26]）

5. IL6家族與纖維化疾病的相關(guān)研究

由于炎癥與纖維化密切相關(guān)，越來(lái)越多的研究顯示IL6家族成員在器官纖維化中的發(fā)揮重要作用。在IL6敲除小鼠中，高鹽飲食或血管緊張素II誘導(dǎo)的心臟功能障礙和纖維化有所減少^[28]。阻斷IL6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)降低單側(cè)輸尿管阻塞（UUO）小鼠模型腎組織中的炎癥水平、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及促纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制腎纖維化進(jìn)展^[29]。IL6反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是肺部異體移植物纖維化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素^[30]。在小鼠中，特異性IL11轉(zhuǎn)基因表達(dá)或重組蛋白注射會(huì)導(dǎo)致心臟和腎臟纖維化及器官衰竭^[31]。抗IL11治療減輕了博來(lái)霉素肺纖維化小鼠模型的肺部炎癥并逆轉(zhuǎn)了肺纖維化^[32]。OSM通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活化在慢性肝損傷期間發(fā)揮強(qiáng)力的纖維生成活性^[33]。在腎小管間質(zhì)纖維化（TIF）小鼠模型中，LIF過(guò)度表達(dá)會(huì)加重TIF^[34]。通過(guò)給小鼠施用LIF中和抗體，觀察到對(duì)TIF的明顯療效。與其他家族成員相反，外源性CT1的給藥可以通過(guò)抵消炎癥、凋亡來(lái)減輕UUO小鼠的腎纖維化^[35]。因此靶向該家族信號(hào)通路已成為抗纖維化治療的重要策略。

圖5 IL11的促纖維化作用

（圖片源于《Nature》^[31]）

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