IFN家族的多面性：從基礎(chǔ)免疫應(yīng)答到精準(zhǔn)疾病干預(yù)

1. 干擾素家族簡介

干擾素（IFN）家族是一類在機(jī)體抗病毒免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用的信號蛋白，當(dāng)細(xì)胞被病毒感染時會被誘導(dǎo)產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子通過干擾病毒復(fù)制、激活免疫細(xì)胞以及增強(qiáng)宿主細(xì)胞的抗病毒狀態(tài)來建立防線，因其廣譜的抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性，已成為臨床上治療病毒性肝炎、某些惡性腫瘤及多發(fā)性硬化癥等疾病的重要生物制劑。

1.1 IFN家族分布

IFN家族根據(jù)其受體特異性、序列同源性和生物學(xué)功能主要分為三類。I型IFN，包括IFNα、IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω，其中IFNα和IFNβ是最被充分表征和研究最為深入的。I型IFN由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、血小板、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，在機(jī)體抵御病毒感染的先天免疫中發(fā)揮核心作用，能直接干擾病毒復(fù)制并建立細(xì)胞的“抗病毒狀態(tài)”。II型IFN僅由IFNγ代表，主要由活化免疫細(xì)胞產(chǎn)生，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和自然殺傷T（NKT）細(xì)胞，側(cè)重于激活巨噬細(xì)胞、增強(qiáng)抗原提呈從而調(diào)控獲得性免疫。III型IFN包含四個成員：IFNλ1、IFNλ2、IFNλ3和IFNλ4，主要由上皮細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生，在黏膜屏障處提供一線抗病毒防御。

1.2 IFN家族結(jié)構(gòu)

每個IFN由六個二級結(jié)構(gòu)元件組成，記為A-F，其中螺旋A、C、D、F構(gòu)成一個反平行的四螺旋叢。環(huán)元件B和E的二級結(jié)構(gòu)更為多樣，可以從額外的螺旋到伸展的片段，緊貼四螺旋束的邊緣排列。I型IFN的α螺旋長而直，基本平行于彼此。與I型IFN不同，III型IFN由較短且含多個扭曲的螺旋組成，形成更為緊湊的束狀結(jié)構(gòu)。與單體形式的I型和III型IFN不同，IFNγ采用嵌插式二聚體結(jié)構(gòu)，其中一條鏈的螺旋E和F與二聚體中另一亞基的相應(yīng)螺旋發(fā)生互換。這凸顯了各IFN家族調(diào)節(jié)生物活性的不同機(jī)制：IFNγ通過受體同源二聚化發(fā)揮作用，而單體形式的I型和III型IFN則依賴IFN與受體間可變性接觸。

圖1 IFN家族成員的結(jié)構(gòu)

（圖片源于《Front Immunol》^[1]）

1.3 IFN家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

當(dāng)IFN與細(xì)胞膜上的特定受體結(jié)合后，會激活受體偶聯(lián)的JAK激酶，進(jìn)而使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）發(fā)生磷酸化修飾；這些活化的STAT蛋白形成同源或異源二聚體，并與DNA結(jié)合蛋白等組成IFN刺激基因因子3（ISGF3）復(fù)合物，迅速轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合于基因組中的IFN刺激應(yīng)答元件，啟動數(shù)百種IFN刺激基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。這些基因產(chǎn)物協(xié)同發(fā)揮抗病毒復(fù)制、抑制細(xì)胞增殖及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等核心功能，共同建立細(xì)胞抗病毒狀態(tài)并維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。

圖2 IFN信號通路

（圖片源于《J Interferon Cytokine Res》^[2]）

2. IFN家族與癌癥的相關(guān)研究

IFN作為一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)因子，其與癌癥的研究已從單純的抗增殖應(yīng)用發(fā)展到復(fù)雜的免疫聯(lián)合治療新階段。三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞中腫瘤抑制轉(zhuǎn)錄因子Elf5的喪失會激活內(nèi)源性IFNγ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移^[3]。IL1RA在口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）中通過介導(dǎo)I型IFN反應(yīng)，抑制OSCC的惡性進(jìn)展^[4]。低劑量IFNα顯著增強(qiáng)丙戊酸的抗腫瘤特性，兩者聯(lián)合使用可能成為治療晚期前列腺癌的創(chuàng)新選擇^[5]。攜帶IFNα的PD-L1抗體能改善腫瘤靶向和抗原呈現(xiàn)，并克服對檢查點阻斷療法的耐藥性^[6]。利用間充質(zhì)干細(xì)胞作為有效靶向載體，將5FU和IFNβ送達(dá)腫瘤部位，從而提高局部治療濃度，顯著抑制腹膜癌生長^[7]。Yes相關(guān)蛋白（YAP）通過其核相分離介導(dǎo)IFNγ促腫瘤作用，破壞YAP階段分離可減少腫瘤生長，并使腫瘤細(xì)胞對抗PD-1治療更敏感^[8]。IFNλ的上調(diào)會將巨噬細(xì)胞重新編程為抗腫瘤狀態(tài)，增強(qiáng)吞噬和炎癥性細(xì)胞因子分泌，并激活適應(yīng)性免疫以抑制膀胱癌的進(jìn)展^[9]。這些進(jìn)展正不斷重塑IFN在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)中的地位，使其從一個經(jīng)典的免疫刺激劑，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€前景廣闊的多功能抗癌平臺。

圖3 IFNγ通過促進(jìn)YAP相分離，誘導(dǎo)抗PD-1免疫治療的腫瘤耐藥性

（圖片源于《Mol Cell》^[8]）

3. IFN家族與自身免疫疾病的相關(guān)研究

IFN在免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，針對IFN通路的調(diào)控成為自身免疫性疾病治療的新方向。IFN被認(rèn)為是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵分子，高水平的循環(huán)I型、II型和III型IFN與SLE的顯著臨床特征相關(guān)，SLE相關(guān)腎炎、關(guān)節(jié)炎、皮膚炎癥及其他嚴(yán)重表現(xiàn)的傾向也更高^[10,11]。在系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者中，在皮膚明顯纖維化之前的疾病早期階段即觀察到IFN I型特征^[12]。IFNλ1可能通過刺激趨化因子IP-10、MIG和IL-8的分泌，參與SLE的腎臟疾病和關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，并與疾病活動相關(guān)^[13]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者血清IFNλ1水平升高且與膝關(guān)節(jié)疾病相關(guān)^[14]。Anifrolumab是一種針對IFNAR1的單克隆抗體，已被證明可降低SLE的疾病活動度、糖皮質(zhì)激素劑量和皮膚病嚴(yán)重程度^[15]。Sifalimumab是一種針對IFNα的單克隆抗體，在接受Sifalimumab治療的中重度活動性SLE患者中，SLE反應(yīng)指標(biāo)得到改善，皮膚和關(guān)節(jié)組織特異性疾病活動也有減輕^[16]。隨著對發(fā)病機(jī)制及其對免疫失調(diào)和臨床異質(zhì)性的更深入的理解，靶向IFN的精準(zhǔn)醫(yī)療成為自身免疫疾病中非常有前景的治療策略。

圖4 SLE中I型IFN通路調(diào)控示意圖

（圖片源于《Curr Opin Immunol》^[10]）

4. IFN家族與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究

大量證據(jù)表明，IFN信號與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，并在各種神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。通過使用IFNAR1單克隆抗體處理帕金森病（PD）小鼠模型，其神經(jīng)炎癥和多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞死亡減少，確認(rèn)了靶向I型IFN通路的神經(jīng)保護(hù)潛力^[17]。在小膠質(zhì)細(xì)胞及其他細(xì)胞類型中檢測到依賴淀粉樣蛋白β（Aβ）病理的I型IFN激活，阻斷I型IFN信號可以挽救記憶和突觸缺陷，并減少炎癥和神經(jīng)病變^[18]。肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者中I型IFN刺激基因（ISG）顯著上調(diào)，IFN途徑抑制劑治療降低了IFN反應(yīng)標(biāo)志物，延緩了疾病進(jìn)展并延長ALS小鼠的生存期^[19]。在實驗自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中，IFNλ通過維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)效應(yīng)Th1細(xì)胞促進(jìn)疾病維持和軸突損傷^[20]。IFNγ刺激增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞中α-突觸核蛋白預(yù)成型纖維的加工過程，促進(jìn)了神經(jīng)保護(hù)性代謝產(chǎn)物的生成，并部分維持了多巴胺神經(jīng)元的能量供應(yīng)^[21]。隨著對干擾素在神經(jīng)-免疫交叉領(lǐng)域中角色認(rèn)識的深化，基于干擾素的靶向干預(yù)有望為神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來新的突破。

圖5 I型IFN信號協(xié)同促進(jìn)與Aβ斑塊相關(guān)的記憶障礙

（圖片源于《Immunity》^[18]）

5. IFN家族與其他疾病的相關(guān)研究

IFNβ增強(qiáng)巨噬細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的粘連，并以趨化因子依賴的方式促進(jìn)白細(xì)胞向動脈粥樣硬化易發(fā)生部位聚集^[22]。IFNβ處理加速小鼠動脈粥樣硬化模型中的病灶形成，并增加斑塊中的巨噬細(xì)胞積累。I型干擾素活性的增加可能會導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎（UC）結(jié)腸上皮細(xì)胞DNA傳感器基因的表達(dá)升高和JAK依賴性的炎性細(xì)胞死亡^[23]。IFNβ1的過度表達(dá)能減輕肥胖引起的脂肪炎癥，同時調(diào)節(jié)脂肪組織肥大^[24]。這些效應(yīng)與抑制體重增加和恢復(fù)葡萄糖穩(wěn)態(tài)有關(guān)。IFN-α-2b通過涉及脂肪酸氧化和膽固醇降低的機(jī)制，防止高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加和血脂異常^[25]。IFNγ通過與肺實質(zhì)細(xì)胞群上的受體相互作用，抑制產(chǎn)生致病性IL-17A的CD4⁺T細(xì)胞的增殖，在特發(fā)性肺纖維化中發(fā)揮保護(hù)作用^[26]。IFNλ促使表達(dá)Foxp3的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，并抑制體外的IL-5和IL-13的生成，在過敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用^[27]。因此，深入理解干擾素信號與不同疾病的相關(guān)性，可為開發(fā)以干擾素信號為靶點的新型診療策略提供重要依據(jù)。

圖6 I型IFN信號在UC中增加，并誘導(dǎo)結(jié)JAK依賴性炎性細(xì)胞死亡

（圖片源于《Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol》^[23]）

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